Η Θεσσαλονίκη ιδρύθηκε από τον Κάσσανδρο, το έτος 315 π.Χ.. Το όνομά της δόθηκε προς τιμήν της συζύγου του, ετεροθαλούς αδελφής του Μεγάλου Αλεξάνδρου.
Στην περιοχή της Θεσσαλονίκης ήκμαζαν πολλοί συνοικισμοί από τα προϊστορικά χρόνια, όπως στην Τούμπα, στο Καραμπουρνάκι και προς το Γαλλικό ποταμό. Αργότερα ιδρύθηκε η Θέρμη, στο μυχό του Θερμαϊκού, που χρησίμευσε και ως βασικός σταθμός της εκστρατείας του Ξέρξη. Ο Κάσσανδρος συγκέντρωσε τον πληθυσμό από 26 πολίσματα και κώμες της γύρω από τη Θέρμη περιοχής και συνοίκισε τη Θεσσαλονίκη. Υπό τους Ρωμαίους, ιδίως μετά την ολοκλήρωση της Εγνατίας οδού (146-120 π.Χ.), ο στρατηγικός και οικονομικός ρόλος της πόλης μεγάλωσε. Ήταν πρωτεύουσα μιας από τις τέσσερεις «επαρχίες» της Μακεδονίας. Έως τα χρόνια του Χριστού, η Θεσσαλονίκη ήταν ήδη η μεγαλύτερη πόλη της Μακεδονίας.
Τη μεγαλύτερη ακμή της τη γνώρισε στα χρόνια της Ρωμαϊκής Τετραρχίας, στις αρχές του 4ου αιώνα μ.Χ.. Τότε προικίστηκε με μεγάλα κτίρια και έγινε επίκεντρο πολύ μεγάλης δραστηριότητας. Το μεγάλο οικοδομικό πρόγραμμα, που συνεχίστηκε έως το τέλος του 5ου μ.Χ. αιώνα, βοήθησε στην ανάδειξή της. Ήδη ο χριστιανισμός είχε επικρατήσει και χτίστηκαν μεγάλοι ναοί (Αχειροποίητος, Άγιος Δημήτριος) ενώ πολλά παλαιότερα μνημεία της (Οκτάγωνο, Ροτόντα) μετατράπηκαν σε ναούς.
Το έτος 390, στρατιώτες της φρουράς του αυτοκράτορα Θεοδοσίου, έσφαξαν χιλιάδες Θεσσαλονικείς στον Ιππόδρομο, γεγονός που προκάλεσε τον αφορισμό του αυτοκράτορα από τον επίσκοπο Μεδιολάνων. Στο μεταξύ, κυριάρχησε η λατρεία του Αγίου Δημητρίου, που μαρτύρησε στην πόλη επί Γαλερίου. Στα χρόνια εκείνα, η πόλη διέθετε στάδιο, θέατρο και ιππόδρομο.
Μετά τη βασιλεία του Ιουστινιανού, και κατά τη διάρκεια σοβαρών ανακατατάξεων στο Ιλλυρικό (όπως λεγόταν η χερσόνησος των Βαλκανίων) η Θεσσαλονίκη έγινε το κέντρο της αναδιοργάνωσης της ανατολικής Ρωμαϊκής αυτοκρατορίας, που μετέπειτα γνωρίζουμε ως Βυζάντιο, και αντιμετώπισε πολιορκίες από Αβάρους και Σλάβους, ενώ η ύπαιθρός της γνώρισε μεγάλες περιπέτειες. Στα χρόνια της Εικονομαχίας, έγινε και εκκλησιαστική πρωτεύουσα του Ιλλυρικού, που περιήλθε στο Πατριαρχείο της Κωνσταντινούπολης.
Από τον 9ο μ.Χ. αιώνα, η πόλη ανέκαμψε. Άρχισε να αναπτύσσεται εμπορικά, ιδίως με τον βορρά, και έζησαν εδώ μεγάλες προσωπικότητες του Βυζαντίου. Η πρόοδος ανακόπηκε την 31η Ιουλίου του 904, όταν στόλος Σαρακηνών κατέλαβε μετά από σύντομη πολιορκία τη Θεσσαλονίκη και αιχμαλώτισε είκοσι δύο χιλιάδες κατοίκους της.
Ακολούθησαν τρείς αιώνες πολύ μεγάλης ακμής, που δημιούργησαν στην πόλη πολλά νέα μνημεία και αξιόλογο πνευματικό βίο. Από το 12ο αιώνα μαρτυρείται η ετήσια εορτή των Δημητρίων, που αποτελούσε ένα μείζον οικονομικό γεγονός της χερσονήσου. Υπήρξε συνεχής ανανέωση των τειχών, επί της δυναστείας των Μακεδόνων και των Κομνηνών. Εντούτοις, το 1185 οι Νορμανδοί κατέλαβαν την πόλη και τη λεηλάτησαν.
Στα χρόνια μετά την τέταρτη Σταυροφορία (1204) η Θεσσαλονίκη υπήρξε πρωτεύουσα επί 21 χρόνια, ενός πρόσκαιρου φεουδαλικού βασιλείου. Ακολουθεί η υστεροβυζαντινή φάση της πόλης που χαρακτηρίζεται από τη λεγόμενη «Αναγέννηση της εποχής των Παλαιολόγων». Πρόκειται για μια περίοδο μεγάλης καλλιτεχνικής ακμής (ζωγράφοι Πανσέληνος και Αστραπάς), εξαιρετικών αρχιτεκτονικών επιτευγμάτων (Άγιοι Απόστολοι), έντονων θεολογικών ζυμώσεων (κίνημα των Ησυχαστών) και κοινωνικών διεργασιών (κίνημα των Ζηλωτών).
Η εγκατάσταση των Οθωμανών στην περιοχή από τα τέλη του 14ου αιώνα και η εξασθένηση του Βυζαντίου, έφεραν τον έλεγχο της Θεσσαλονίκης στους Βενετούς (1423) και την άλωση της πόλης από το Μουράτ, το 1430. Η Θεσσαλονίκη είχε μειωμένο πληθυσμό, που ενισχύθηκε από Οθωμανούς της περιοχής Γιαννιτσών (1430) και από Εβραίους διωγμένους από την Ισπανία από την Ιερά Εξέταση (τέλος 15ου αιώνα).
Η πολυεθνοτική πόλη έζησε έντονα επί τέσσερις αιώνες. Οι περιγραφές που έχουν διασωθεί είναι ζωντανές και ενδεικτικές του κλίματος που επικρατούσε. Η Θεσσαλονίκη έγινε ένα σπουδαίο λιμάνι, με μεγάλη οικονομική επιρροή. Στον εικοστό αιώνα βρέθηκε συχνά στη δίνη των πολιτικών και κοινωνικών μεταβολών. Στα τελευταία χρόνια των Οθωμανών έγιναν αρκετά βήματα εκσυγχρονισμού της. Τα τείχη άρχισαν να κατεδαφίζονται, δημιουργήθηκε η περιοχή των «Εξοχών», με λογική προαστίου. Απελευθερώθηκε την 26η Οκτωβρίου 1912, στον πρώτο βαλκανικό πόλεμο και υπήρξε έδρα του συμμαχικού στρατού της Ανατολής, στον πρώτο παγκόσμιο πόλεμο. Δέχτηκε χιλιάδες πρόσφυγες από τη Θράκη και τη Μικρά Ασία, ενώ το 1936 σημαδεύτηκε από μια μεγάλη εργατική απεργία. Ήταν φυτώριο πολλών ριζοσπαστικών ιδεών, αλλά και μιας ολόκληρης παράδοσης στη λογοτεχνία. Μετά την καταστροφική Κατοχή και τον Εμφύλιο, δέχτηκε κύματα νέων κατοίκων, λόγω της αστυφιλίας, ενώ άρχισε να γιγαντώνεται γεωγραφικά.